Harry Met Sally...) μαζί με τον Μπίλι Κρίσταλ.
Η ερμηνεία της στο ρόλο της Σάλι Όλμπραϊτ, της χάρισε την πρώτη της υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα α' γυαικείου ρόλου ενώ η σκηνή όπου ο χαρακτήρας της υποδύεται έναν ψεύτικο οργασμό μέσα σε ένα εστιατόριο, παραμένει κλασική μέχρι και σήμερα.
Ακολούθησε η βιογραφική ταινία The Doors (1991) σε σκηνοθεσία Όλιβερ Στόουν και η κομεντί φαντασίας Φίλησέ Με Πριν... Αλλάξω (Prelude to a Kiss, 1992). Και οι δυο ταινίες ήταν μέτριες επιτυχίες. Το 1993 πρωταγωνίστησε με τον Τομ Χανκς στη μεγάλη εισπρακτική επιτυχία Άγρυπνοι στο Σιάτλ (Sleepless in Seattle).
Η ταινία απέφερε 228 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.

Το 1994, η Ράιαν έκανε αρκετές προσπάθεις να ξεφύγει από το είδος της ρομαντικής κωμωδίας.
Πρωταγωνίστησε στη δραματική ταινία Όταν Ένας Άνδρας Αγαπάει Μια Γυναίκα (When a Man Loves a Woman, 1994) μαζί με τον Άντι Γκαρσία. Η ερμηνεία της πήρε πολύ καλές κριτικές και έλαβε την πρώτη της υποψηφιότητα για το Screen Actors Guild Award. Tην ίδια χρονιά έπαιξε μαζί με τους Τιμ Ρόπμινς και Γουόλτερ Ματάου στην κωμωδία Ερωτικές Εξισώσεις (IQ) και το περιοδικό People την συμπεριέλαβε στη λίστα με τους 50 πιο όμορφους ανθρώπους στον κόσμο.
Επόμενη ταινία της ήταν η ρομαντική κομεντί French Kiss μαζί με τον Κέβιν Κλάιν. Η ταινία απέφερε πάνω από 100 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.

Το 1997, η Ράιαν δάνεισε τη φωνή της στην ταινία κινουμένων σχεδίων της Disney Αναστασία (Anastasia), η οποία έλαβε καλές κριτικές ενώ οι εισπράξεις της έφτασαν τα 140 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Το 1998, πρωταγωνίστησε σε τρεις ταινίες. Η πρώτη ήταν Η Πόλη των Αγγέλων (City of Angels) μαζί με τον Νίκολας Κέιτζ, η οποία πήρε θετικά σχόλια από τους κριτικούς και απέφερε 200 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Στη δεύτερη ξανασυνεργάστηκε με τον Τομ Χανκς στο Έχετε Μήνυμα στον Υπολογιστή σας (You've Got Maill).
Η ερμηνεία της στην ταινία της χάρισε άλλη μια υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα ενώ οι εισπράξεις ξεπέρασαν τα 250 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Η τρίτη ήταν το Άνω Κάτω (Hurlyburly) με τον Σον Πεν.
Η πρώτη ταινία της Ράιαν τη δεκαετία του 2000 ήταν το Η Κλήση σας Προωθείται (Hanging Up) μαζί με τις Λίζα Κούντροου και Νταϊάν Κίτον, η οποία ανέλαβε και τη σκηνοθεσία.
Η ταινία δεν έλαβε καλές κριτικές ενώ οι εισπράξεις έφτασαν τα 51 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Την ίδια χρονιά πρωταγωνίστησε με τον Ράσελ Κρόου στο περιπετειώδης θρίλερ Απόδειξη Ζωής (Proof of Life).
Η ταινία έλαβε μικτές κριτικές και παρά τις εκτενείς αναφορές του τύπου για την σχέση της Ράιαν με τον Κρόου, απέφερε μόλις 63 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.

Ένα χρόνο αργότερα, η Ράιαν επέστρεψε στις ρίζες της ρομαντικής κωμωδίας με το Kate & Leopold μαζί με τον Χιου Τζάκμαν. Με εισπράξεις 70 εκατομμυρίων δολαρίων παγκοσμίως, η ταινία θα γίνει η μεγαλύτερη εισπρακτική επιτυχία της Ράιαν για τη δεκαετία του 2000.
Το 2003, η Ράιαν πρωταγωνίστησε μαζί με τους Μαρκ Ράφαλο και Τζένιφερ Τζέισον Λι στο ερωτικό θρίλερ Στα Όρια του Πάθους (In the Cut) σε σκηνοθεσία της Τζέιν Κάμπιον.
Ο ρόλος αρχικά είχε δοθεί στη Νικόλ Κίντμαν αλλά τελικά αποχώρησε από το πρότζεκτ και έτσι κατέληξε στη Ράιαν, η οποία εμφανίστηκε γυμνή σε μια μεγάλης διάρκειας και γραφική ερωτική σκηνή για πρώτη φορά στην καριέρα της.
Η ταινία πήρε πολύ κακές κριτικές ενώ απέτυχε και εισπρακτικά με 23 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Ακολούθησε το αθλητικό δράμα Η Κυρία και ο Μποξέρ (Against the Ropes) το 2004.

Μετά από αποχή τριών χρόνων, η Ράιαν επέστρεψε το 2007 με την ταινία Ανάμεσα σε Τρεις Γυναίκες (In the Land of Women), όπου υποδύθηκε μια καρκινοπαθή. Έλαβε μικτές κριτικές και απέφερε 17,5 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Το 2008 εμφανίστηκε σε τρεις ταινίες. Η πρώτη ήταν η σατιρική κωμωδία The Deal. Έκανε πρεμιέρα στο Φεστιβάλ του Σάντανς. Έλαβε αρνητικές κριτικές και απέτυχε να τραβήξει το ενδιαφέρον κάποιου κινηματογραφικού στούντιο, με αποτέλεσμα να κυκλοφορήσει απευθείας σε DVD τον Ιανουάριο του 2009. Ίδια μοίρα είχε και η επόμενη ταινία της με τίτλο Κατασκοπεύοντας τη Μαμά (My Mom's New Boyfriend) συμπρωταγωνιστώντας με τους Αντόνιο Μπαντέρας, Κόλιν Χανκς και Σέλμα Μπλαιρ. Η ταινία γυρίστηκε το 2006 και κυκλοφόρησε απευθείας σε DVD το 2008.
Τελευταία της ταινία για το 2008 ήταν η ταινία Οι Γυναίκες (The Women) μαζί με τις Ανέτ Μπένινγκ, Ντέμπρα Μέσινγκ, Τζέιντα Πίνκετ Σμιθ και Εύα Μέντες.
Αν και τα σχόλια των κριτικών για την ταινία ήταν πολύ αρνητικά, κατάφερε να φτάσει τα 50 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως, την πιο εμπορική ταινία της Ράιαν από το 2001.

Το 2009 πρωταγωνίστησε στη ρομαντική κομεντί Με το Ζόρι Μαζί (Serious Moonlight) και έκανε μια γκεστ εμφάνιση στην τηλεοπτική σειρά Curb Your Enthusiasm.

Τον Απρίλιο του 2011, ανακοινώθηκε ότι στην επόμενη ταινία της με τίτλο Into the Beautiful, η Ράιαν θα πραγματοποιήσει και το σκηνοθετικό της ντεμπούτο.

Η Ράιαν παντρεύτηκε τον ηθοποιό Ντένις Κουέιντ το 1991. Δέχτηκε να τον παντρευτεί μετά την απεξάρτησή του από την κοκαΐνη. Μαζί απέκτησαν ένα γιο, τον Τζακ Χένρι, στις 24 Απριλίου 1992. Το 2000 η Ράαιν έκανε δεσμό με τον Ράσελ Κρόου. Με τον Κουέιντ χώρισαν και το διαζύγιο τους βγήκε στις 16 Ιουλίου 2001. Το Σεπτέμβριο του 2008, η Ράιαν αποκαλύψε ότι ο Κουέιντ την απάτησε αρκετές φορές, όσο ήταν παντρεμένοι.

Τον Ιανουάριο του 2006, η Ράιαν υιοθέτησε ένα κοριτσάκι 14 μηνών από την Κίνα.
Αυτό το διάστημα έχει σχέση με τον Αμερικανό τραγουδιστή της ροκ, Τζον Μέλενκαμπ.