Όσμπορν στην κινηματογραφική μεταφορά του κόμικ Spider-Man, την μεγαλύτερη εισπρακτική επιτυχία του μέχρι τότε. Αρχικά, ο Φράνκο προοριζόταν για τον πρωταγωνιστικό ρόλο του υπερήωα αλλά τελικά κατέληξε στον Τόμπι Μαγκουάιρ.
Το Spider-Man ήταν μεγάλη εισπρακτική και καλλιτεχνική επιτυχία. Έκανε άνοιγμα τριημέρου 114 εκατομμύρια δολάρια και συνολικά απέφερε 822 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Την ίδια χρονιά έπαιξε δίπλα στον Ρόμπερτ Ντε Νίρο στην ταινία Το Σημάδι του Δολοφόνου (City by the Sea).
Το 2003 πρωταγωνίστησε μαζί με τη Νιβ Κάμπελ στο Ο Χορός του Πάθους (The Company) σε σκηνοθεσία του Ρόμπερτ Άλτμαν

Το 2004 επανέλαβε το ρόλο στο Spider-Man 2. Όπως και το πρώτο, πήρε καλές κριτικές και έγινε μεγάλη εισπρακτική επιτυχία, αποφέροντας 783 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως. Την επόμενη χρονιά έπαιξε στην ταινία Η Επιδρομή (The Great Raid).

Το 2006 πρωταγωνίστησε μαζί με τον Ταϊρίζ Γκίμπσον στο Σχολή Ναυτικών Δοκίμων Annapolis (Annapolis) και ενσάρκωσε τον θρυλικό ήρωα Τριστάνο σην ταινία Τριστάνος και Ιζόλδη (Tristan & Isolde). Την ίδια χρονιά εμφανίστηκε στο πολεμικό δράμα Flyboys και έκανε μια μικρή εμφάνιση μαζί με τη Λίντσεϊ Λόχαν στην ταινία The Holiday.
Το 2007 υποδύθηκε για τρίτη και τελευταία φορά το Χάρι Όσμπορν στο Spider-Man 3.
To τρίτο μέρος δεν αντιμετωπίστηκε τόσο θετικά όσο τα δύο προηγούμενα φιλμ από τους κριτικούς, δεν το εμπόδισε όμως να σκοράρει 891 εκατομμύρια δολάρια παγκοσμίως.
Αποτελεί το εμπορικότερο φιλμ της σειράς ταινιών και τη μεγαλύτερη εισπρακτική επιτυχία του Φράνκο μέχρι σήμερα.

Ακολούθησε ο πρωταγωνιστικός ρόλος στην κωμωδία "Φούντα" Express (Pineapple Express) το 2008, όπου έπαιξε μαζί με τον Σεθ Ρόγκεν. Για την ερμηνεία του πήρε πολύ καλές κριτικές και έλαβε υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα Α' Ανδρικού Ρόλου σε Κωμωδία ή Μιούζικαλ.
Το 2008 έπαιξε μαζί με τον Σον Πεν στο βιογραφικό δράμα Milk σε σκηνοθεσία Γκας Βαν Σαντ. Ο Φράνκο υποδυόταν τον Σκοτ Σμιθ, ερωτικό σύντροφο του Χάρβεϊ Μιλκ.
Το 2010 έκανε μια γκεστ εμφάνιση ως ο εαυτός του στην βραβευμένη με 6 Χρυσές Σφαίρες τηλεοπτική σειρά 30 Rock. To Μάιο του ίδιου χρόνου ανακοινώθηκε η συμμετοχή του στο επερχόμενο Ο Πλανήτης των Πιθήκων: Η Εξέγερση (Rise of the Planet of the Apes), prequel της ταινίας O Πλανήτης των Πιθήκων (Planet of the Apes, 1968), η οποία κυκλοφόρησε τον Αύγουστο του 2011. Εμφανίστηκε στο Eat Pray Love μαζί με την Τζούλια Ρόμπερτς, υποδύθηκε τον ποιητή Άλλεν Γκίνσμπεργκ στο βιογραφικό δράμα Το Ουρλιαχτό (Howl) και έλαβε εξαιρετικά σχόλια για την ερμηνεία του στο ρόλο του ορειβάτη Άρον Ράλστον στο επίσης βιογραφικό δράμα 127 Ώρες (127 Hours) σε σκηνοθεσία Ντάνι Μπόιλ και κέρδισε μία ακόμη υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα Α' Ανδρικού Ρόλου σε Δράμα και την πρώτη του υποψηφιότητα για Όσκαρ.

Στις 27 Φεβρουαρίου 2011 παρουσίασε μαζί με την Αν Χάθαγουεϊ την 83η Απονομή των Βραβείων Όσκαρ.
Το 2011 πρωταγωνίστησε μαζί με τη Νάταλι Πόρτμαν στην ταινία Your Highness.

Απογοητευμένος από την πορεία της καριέρας του, ο Φράνκο ξαναγράφτηκε στο UCLA το 2006 και σπούδασε αγγλική φιλολογία με ειδίκευση στη δημιουργική γραφή.
Επίσης του αρέσει η ζωγραφική, ένα ταλέντο που ανέπτυξε στο λύκειο και να διαβάζει βιβλία, κάτι που κάνει συχνά κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων κάθε ταινίας.

Από τον Απρίλιο του 2006, ο Φράνκο είχε δεσμό με την ηθοποιό Άννα Ο' Ράιλι.
Το 2008 ανακυρήχθηκε το νέο πρόσωπο της νέας σειράς ανδρικών αρωμάτων του οίκου μόδας Gucci.

Ως απάντηση στις φήμες που αμφισβητούσαν τη σεξουαλικότητά του επειδή έχει υποδυθεί τρεις γκέι χαρακτήρες, ο Φράνκο δηλώνει ότι βρίσκει περισσότερες διαστάσεις στους ρόλους που ενσαρκώνει και δεν μένει στις σεξουαλικές τους προτιμήσεις.