εγάλο μέρος της περιπετειώδους ζωής του στο πάθος του για τον έρωτα και τις γυναίκες. Κυριαρχούμενος από έντονα αισθήματα και ερωτικές παρορμήσεις, ήταν κομψός στην εμφάνισή του, ιπποτικά φιλοφρονητικός και ασκούσε προσωπική γοητεία στις γυναίκες.
Σε νεαρή ακόμη ηλικία, ο ερωτικός ενθουσιασμός του Λόπε δε Βέγκα τον παρασύρει, ώστε να εγκαταλείψει τις πανεπιστημιακές σπουδές του στο Αλκαλά δε Χενάρες και να ακολουθήσει την Έλενα Οθόριο (Elena Osorio), μια γυναίκα ώριμη και εξαιρετικής ομορφιάς. Η σχέση του μαζί της έφθασε σε ερωτική πληρότητα, πλην όμως με συχνές ταπεινώσεις, βίαιη συμβίωση και εκδηλώσεις ζηλοτυπίας. Αποκορύφωμα της κατάστασης αυτής ήταν ο ερωτικός δεσμός της Έλενας με τον Δον Φρανσίσκο Περενό δε Γκρανβέλ, ανιψιό του ισχυρού καρδιναλίου Γκρανβέλ. Τελικά, ο Λόπε δε Βέγκα αποδέχθηκε κυνικά το δεσμό της και μάλιστα αποσπούσε μέσω της Έλενας χρήματα από τον εραστή της. Όταν η Έλενα τελικά τον εγκατέλειψε, έγραψε σφοδρούς λιβέλους εναντίον της και εναντίον της οικογένειάς της, με συνέπεια να οδηγηθεί στη φυλακή και να εξοριστεί το 1588 από τη Μαδρίτη.

Ενώ διαρκούσε ακόμη το σκάνδαλο αυτό, ο Λόπε δε Βέγκα απήγαγε την Ιζαμπέλ δε Ουρμπίνα (Isabel de Urbina), την αριστοκρατική και όμορφη δεκαεξάχρονη αδελφή του Μεγάλου Τελετάρχη του Φιλίππου Β΄, την οποία είχε ήδη αποπλανήσει. Εξαναγκάστηκε να επισπεύσει το γάμο μαζί της, ενώ μετ’ ολίγον αναχώρησε με την ισπανική Αρμάδα στην εκστρατεία εναντίον της Αγγλίας, δημιουργώντας καθ' οδόν και μια εφήμερη σχέση με μία πόρνη από τη Λισαβόνα.
Επιστρέφοντας, ο Λόπε δε Βέγκα πέρασε τον υπόλοιπο χρόνο της εξορίας του από τη Μαδρίτη στη Βαλένθια, που ήταν τότε κέντρο αξιόλογης θεατρικής δραστηριότητας, και επιδόθηκε στη συγγραφή θεατρικών έργων.
Μολονότι η έγγαμη ζωή του ποιητή με την Ιζαμπέλ δε Ουρμπίνα κυλούσε ευτυχισμένη, η γυναίκα του πέθανε στη διάρκεια ενός τοκετού το 1595.
Ο Λόπε δε Βέγκα ερωτεύθηκε πολύ σύντομα τη χήρα Αντόνια Τρίλο δε Αρμέντα (Antonia Trillo de Armenta).
Η παράνομη συμβίωση μαζί της είχε ως συνέπεια τη δημόσια διαπόμπευσή του και μια νέα δίκη το 1596.
Το νέο αυτό σκάνδαλο τον ανάγκασε να πουλήσει όλα τα υπάρχοντά του σε πλειστηριασμό και να φύγει από τη Μαδρίτη.

Το 1599, παρευρισκόμενος στο γάμο του Φιλίππου Γ΄, μια περιστασιακή συνάντησή του με μια κυρία ονομαζόμενη Πελισέρ, είχε ως κατάληξη να αποκτήσει μαζί της ένα γιο, τον Φερνάρντο. Πολύ σύντομα συναντά την όμορφη ηθοποιό Μικαέλα δε Λουσάν (Micaela de Lujan), η οποία και παρέμεινε για 20 σχεδόν χρόνια η μεγάλη αγάπη του ποιητή.
Τον ακολούθησε στη Σεβίλη και τη Γρανάδα (1602), συζούσε μαζί του και του έκανε αρκετά παιδιά, μεταξύ των οποίων τη Μαρσέλα και τον Λόπε Φέλιξ ή Λοπίτο.

Την ίδια εποχή, ο Λόπε δε Βέγκα τέλεσε το δεύτερο γάμο του με την Χουάνα δε Γκουάρντο (Juana de Guardo), κόρη ενός πλούσιου κρεοπώλη, με την οποία απέκτησε δύο παιδιά, τον Κάρλος Φέλιξ και τη Φελισιάνα. Για καθεμία από τις δύο αυτές γυναίκες, ο Λόπε δε Βέγκα διατηρούσε σπίτι στο Τολέδο (1604 – 1610), ενώ ο ίδιος μετακόμισε σε σπίτι που αγόρασε στη Μαδρίτη, όπου είχε ήδη νοικιάσει ένα άλλο για τη Μικαέλα και τα παιδιά τους.
Στο σπίτι του στη Μαδρίτη, όπου έζησε τον υπόλοιπο χρόνο της ζωής του, ο Λόπε δε Βέγκα αντιμετώπισε μια σειρά από κακοτυχίες: Ο Κάρλος Φέλιξ, ο αγαπημένος του γιος, αρρώστησε και πέθανε το 1612, η γυναίκα του Χουάνα πέθανε στον τοκετό της Φελισιάνα, ενώ πέθανε και η Μικαέλα δε Λουσάν.Οι πικρές αυτές απογοητεύσεις προκάλεσαν στον ποιητή μια βαθιά προσωπική κρίση, που τον οδήγησε σε ηθική πτώση και επιστροφή σε μια ερωτική ζωή με ένα τρόπο βέβηλο και ανόσιο. Όταν πρωτοσυνάντησε τη Μάρτα δε Νεβάρες (Marta de Nevares), που ήταν 26 χρονών και παντρεμένη, την ερωτεύθηκε παράφορα και η ερωτική αυτή σχέση τους είχε ως αποτέλεσμα τη γέννηση μιας κόρης, της Αντόνια Κλάρα, το 1617.
Τα χρόνια όμως της μοναξιάς είχαν αρχίσει για τον Λόπε δε Βέγκα: η κόρη του Μαρσέλα μπήκε το 1623 σε μοναστήρι, η άλλη κόρη του Φελισιάνα παντρεύτηκε το 1633, ο γιος του Λοπίτο πέθανε σε ναυάγιο το 1634 και την ίδια χρονιά η Αντόνια κλέφτηκε εκούσια με ένα νεαρό αυλικό.

Στο μοναχικό σπίτι του, ο Λόπε δε Βέγκα, αυτοτιμωρούμενος και βαθιά μεταμελημένος από την έκλυτη ζωή του και περιστοιχιζόμενος από μια κόρη του και μερικούς φίλους του, πέθανε από οστρακιά στις 27 Αυγούστου 1635 σε ηλικία 72 ετών.
Ο Λόπε δε Βέγκα θεωρείται ο πολυγραφότερος και πιο δημιουργικός συγγραφέας στην παγκόσμια λογοτεχνία. Σύμφωνα με τον πρώτο βιογράφο του Χουάν Περές δε Μονταλμπάν, αποδίδονται στον Λόπε δε Βέγκα 3.000 σονέτα, 3 μυθιστορήματα, 4 νουβέλες, 9 επικά ποιήματα και περίπου 1.800 θεατρικά έργα, από τα οποία 480 έχουν διασωθεί.

Στην έμμετρη ποίηση του Λόπε δε Βέγκα περιλαμβάνονται: «Η Αρκαδία» (La Arcadia, 1598), ένα ποιμενικό ρομάντζο, η «Κατακτηθείσα Ιερουσαλήμ» (Jerusalem conquistada, 1609), μια προσπάθεια να συνδυάσει την Ισπανία και τους Ισπανούς ήρωες με τα γεγονότα της Γ΄ Σταυροφορίας, ΄το «Τραγικό Στέμμα» (Corona tragica, 1627), ένα επικό ποίημα για τη ζωή και την εκτέλεση της Μαρίας Στιούαρτ, η «Δάφνη του Απόλλωνα» (El laurel de Apolo, 1630) κ.ά.

Το 1632, ο Λόπε δε Βέγκα δημοσίευσε το αυτοβιογραφικό μυθιστόρημά του «Η Δωροθέα» (La Dorotea), όπου όλοι οι έρωτές του συγχωνεύονται με το σεξουαλικό πάθος του για την Έλενα Οθόριο.

Το 1609, ο Λόπε δε Βέγκα δημοσίευσε μία πραγματεία για το θέατρο και την ποίηση με τον τίτλο «Νέα τέχνη για να συγγράφει κανείς κωμωδίες» (Arte Nuevo de hacer comedias en este tiempo), το θεατρικό μανιφέστο του, όπου υπερασπιζόταν τον τρόπο γραφής των θεατρικών έργων του.

Ο Λόπε δε Βέγκα, όπως επισημαίνει ο Παναγιώτης Κανελλόπουλος στο έγκριτο έργο του «Ιστορία του Ευρωπαϊκού Πνεύματος», δεν είχε αποδώσει μεγάλη σημασία στη θεατρική παραγωγή του. Στο προαναφερόμενο θεατρικό μανιφέστο του, δικαιολογείται με τρόπο κυνικό ότι δεν γνωρίζει και ο ίδιος πολύ καλά τους ορθούς κανόνες για κάθε είδος ποιητικού λόγου και ακόμη για το «ανακάτεμα του κωμικού με το τραγικό», αλλά προτιμά να ανταποκριθεί με τα θεατρικά του έργα στις επιθυμίες του κοινού, το οποίο είχε αγκαλιάσει με λατρεία τον ποιητή.
Προσθέτει μάλιστα ο Λόπε δε Βέγκα, ότι «περισσότερες από εκατό κωμωδίες του δεν χρειάστηκαν παρά εικοσιτέσσερις ώρες για να περάσουν από το μυαλό του στις σανίδες του θεάτρου».

Ο Λόπε δε Βέγκα καθιέρωσε τις «comedias», με τη γενικότερη του όρου έννοια, ως θεατρικών έργων με περιεχόμενο κωμωδιών ή δραμάτων ή μικτών ειδών. Καθιέρωσε ακόμη ένα άλλο θεατρικό είδος, τις «κωμωδίες του μανδύα και του σπαθιού» (comedias de capa y de espada), που δεν μπορούν να ονομασθούν ούτε κωμωδίες ούτε τραγωδίες, αλλά έχουν έντονα τα χαρακτηριστικά του «κοινωνικού δράματος», που υπηρέτησαν στα νεότερα χρόνια συγγραφείς, όπως ο Ίψεν , ο Τολστόι, ο Στρίντμπεργκ, ο Χάουπτμαν κ.ά.

Μια επιλογή από τα πολυάριθμα θεατρικά έργα του Λόπε δε Βέγκα είναι: «Ο δάσκαλος του χορού» (1594), «Η ηλίθια κυρία» (1617), «Το σκυλί του περιβολάρη» (1618), «Φουέντε Οβεχούνα» (1619), «Ο Περιμπάνιεθ κι ο Ταξιάρχης της Οκάνα» (1634), «Ο καλύτερος δήμαρχος, ο βασιλιάς» (1635), «Ο ιππότης του Ολμέδο» (1641), «Τιμωρία δίχως εκδίκηση», «Το αστέρι της Σεβίλης» (δημοσιεύτηκε το 1750).

Η οικία – μουσείο, που είναι αφιερωμένο στη ζωή και το έργο του Λόπε δε Βέγκα, βρίσκεται στη Μαδρίτη επί της οδού Θερβάντες αριθ. 11 (Calle de Cervantes 11). Είναι μια τυπική κατοικία του 17ου αιώνα, σε καστιλιάνικη αρχιτεκτονική, που την αγόρασε και εγκαταστάθηκε εδώ ο Λόπε δε Βέγκα το 1610. Σ’ αυτό το σπίτι έγραψε τα περισσότερα από τα έργα του, που υπολογίζονται συνολικά σε 2.000.

Στο κέντρο βρίσκεται ένα σκοτεινό παρεκκλήσιο χωρίς εξωτερικά παράθυρα. Ο μικρός κήπος στο πίσω μέρος έχει ένα πηγάδι και είναι φυτεμένος με τα λουλούδια και τα οπωροφόρα δέντρα, που αναφέρει ο συγγραφέας στα έργα του.
Στο σπίτι αυτό έζησε ο Λόπε δε Βέγκα μέχρι το θάνατό του στις 27 Αυγούστου 1635.
Το 1935 ανακαινίστηκε και χαρακτηρίστηκε ως εθνικό μνημείο.